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2024-11-13 189
从“教科书”到“独家秘笈”，肿瘤疫苗有多努力？
来源：互联网
2024-11-13 00:08:08 版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们
作者：叶通（中国科学院过程工程研究所）
文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）
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为守护人类的健康，科研人员和医务工作者如老师一般，常常使用疫苗等各种“教学资料”来增进免疫系统的见识，让它们从容地面对来自“坏分子”的各种挑战。
通常来说，作为“教学资料”的疫苗可分为预防性疫苗与治疗性疫苗两大类。前者主要利用病原体抗原诱导体液免疫，如乙肝疫苗、新冠疫苗等，多用于健康人群；后者则主要利用抗原诱导细胞免疫，如肿瘤疫苗，其适用于癌症患者。
如果说，使用预防性疫苗是“教”免疫系统识别坏分子“外貌”，然后发射抗体导弹阻截坏人的话，治疗性疫苗更多是教免疫系统识别坏人后，主动出击通过斩首行动来达到杀伤目的。
那么，作为治疗性疫苗的典型代表，肿瘤疫苗是如何发挥作用的？中科院过程所的新成果，又将如何更好地发挥肿瘤疫苗的“教学资源”优势？
（图片来源：pixabay）
给免疫系统准备的通用教材
在进一步说明肿瘤疫苗是否有效之前，我们要先了解肿瘤细胞是怎么形成的。
在正常生理状态下，细胞的生长与增殖都受到严格管理和控制。但“百密一疏”，发生一些“小错误”也在所难免。大多数情况下，这些小错误都会被发现并纠正。在少数未被纠正的错误中，很大一部分也无关紧要。只有那些不断累积的关键错误，才会导致完全失控的肿瘤细胞出现。这些肿瘤细胞的分裂增殖不受机体控制，也不具有生物学功能，而且能通过竞争血液和养分影响正常细胞的运转，甚至还会到处乱跑，称得上是十足的坏家伙。
面对肿瘤细胞时，我们的免疫系统在偷懒吗？不是的。
通常情况下，能够引起免疫系统警觉的突变会被发现并清除，但隐秘的突变则能侥幸存活下来。突变累积一段时间后，肿瘤细胞的恶习已然积重难返，但其细胞表面蛋白仍与正常细胞高度相似。这让它能够隐匿在正常细胞之中，逃脱免疫系统的识别，这个过程也叫做肿瘤的免疫编辑（immunoediting）。
为教会免疫系统准确识别肿瘤细胞，人们开始分析大量临床数据，试图“手动”找出肿瘤细胞与正常细胞的不同。在不懈的努力下，终于找到了肿瘤细胞共有的一些突变，也就是肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA），比如在肿瘤细胞中高表达的癌胚蛋白CEA、黑色素瘤相关抗原MAGE等。在将它们以多肽或者核酸的形式封装之后，便能制造出指导免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞的疫苗来。
不同于乙肝疫苗、新冠疫苗等起预防作用的疫苗，肿瘤疫苗是一种治疗性疫苗，主要通过训练免疫系统识别肿瘤细胞，激活患者自身特异性细胞免疫来杀伤肿瘤。这种基于TAA的肿瘤疫苗针对大多数肿瘤的突出特征进行了描述，类似于适用范围广泛的教材，原则上能教会很多肿瘤患者的免疫系统学会识别肿瘤相关抗原，在区分肿瘤细胞和正常细胞的前提下消灭肿瘤。
针对免疫系统的通用教材（图片来源：作者自制）
私人定制，独家秘笈
然而，“理想很丰满，现实很骨感”。一盆冷水很快泼到了科研人员头上——大量基于TAA的肿瘤治疗性疫苗临床试验均以失败告终。
2010年，国外第一个针对前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗Provenge®上市。后来因其有效性与高昂费用不匹配而被迫退市，TAA肿瘤疫苗的局限性也显现出来。并且，TAA在正常细胞中存在低水平表达的情况，由于中枢免疫耐受（胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中，对自身抗原所形成的耐受，是必不可少的保护性机制），疫苗引起的免疫反应并不会太强烈。同时，不同肿瘤患者TAA表达水平并不一致，其免疫治疗效果也会参差不齐。人们开始意识到，疫苗所描述的肿瘤细胞特征与患者实际上肿瘤特征分子的表达情况越贴近，治疗效果也就越好。“因材施教”，十分重要。
随着基因测序技术和计算机算法的不断发展，一种全新的、更加精准的肿瘤疫苗崭露头角。
它们是这样生产出来的：
首先要通过基因测序技术对患者肿瘤组织和正常组织进行比对，绘制出针对个人的完整突变图谱；
其次，利用计算机算法，结合免疫学知识，综合考虑主要组织相容性基因复合体（MHC）亲和力、多肽-MHC结合稳定性及人白细胞抗原表型等20-25个因素，预测出能引起最佳免疫效果的疫苗组分；
最后，在洁净车间里进行相应的疫苗生产与封装。
这种针对个人定制的、抗原只在肿瘤细胞表达的疫苗，又叫肿瘤新生抗原疫苗。
相对于适用人群广泛、统一制式的通用教材，肿瘤新生抗原疫苗是一本针对肿瘤患者量身定制的“独家秘笈”。在全方位透视肿瘤细胞的基础上，针对几个或十几个抗原制备疫苗。这样一来，每个人的疫苗组分虽都不一样，但一定最适合自己。
为免疫系统量身定做的独家秘笈（图片来源：作者自制）
给免疫系统好好地上一课
有了独家秘笈，我们应该如何更好地把“神功”传给免疫系统呢？扔给免疫系统让它自学吗？
大多数老师所相信的，便是不要相信学生的自学能力。同理，让免疫系统“自学成才”，往往只是一厢情愿。肿瘤疫苗代谢过快，抗原摄取不足都会导致免疫系统的“学习效果较差”，并且容易产生免疫耐受，产生厌学心理。
此外，肿瘤新生抗原疫苗的组分性质各异，一千个疫苗有一千种配方，给疫苗递送带来了极大困难，不当的教学方案不仅影响免疫效果，也浪费肿瘤患者宝贵的治疗时间。这就要求能有一套综合多方因素、兼容性强的方便高效的“教学方案”。
针对这一问题，中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室马光辉研究员和魏炜研究员利用美国食品药品监督管理局（FDA, Food and Drug Administration）批准的聚乳酸类材料，并结合十余年的疫苗佐剂和肿瘤免疫的研究经验，搭建了多样化装载新生抗原的多效协同疫苗平台，设计了“统一教学”“持续学习”“适宜的学习氛围”等教学路线。
这一平台能将免疫系统中的“哨兵们”，也即是抗原提呈细胞聚集到疫苗注射部位进行“统一教学”。当抗原提呈细胞聚集到一定数量后，再较长时间地释放抗原使其“持续学习”。同时，利用载体降解产生的局部酸环境，辅以合适的佐剂刺激，创造“适宜的学习氛围”，多个方面协同作用，最终提高免疫效果。
实验结果表明，在该肿瘤疫苗单次注射后，即可引起持续且强烈的T细胞免疫应答，在小鼠模型上显著抑制了淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌等多种肿瘤的进展，同时，该体系还可以联合免疫检查点抑制剂PD-1抗体对白血病进行治疗，在小鼠模型上也显示出了不错的治疗效果。(点击此处学习有关PD-1抗体的有用知识 )
肿瘤个性化微球疫苗（图片来源：作者自制）
结语
在中国疾病谱中，恶性肿瘤死亡率居首位，且高于世界平均水平。仅2020年，中国新发癌症便有457万例，每一个病例背后都意味着患者与家人的巨大痛苦。
在不久的将来，肿瘤疫苗的相关成果或许能为战胜癌症提供帮助，为患者带去生活的希望。但无论如何，事后补救总比不上提前预防。想提醒大家的是：无论多么忙碌，还是要保持良好的生活习惯，生活奔波努力的同时，也要珍惜免疫系统付出的“学习精力”。
参考文献：
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