纯科学”项目不会带来明确利益的情况下，还应该继续给物理学投入吗？......
2024-11-12 232
一种药能治多种癌症，这可能吗？
来源：互联网
2024-11-12 23:29:54 版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们
作者：王靳（上海市免疫学研究所）
文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）
因为治疗难度大、花费大，对于大众来说，癌症有多么可怕简直不言而喻。
如果有这样一种药，能够同时对多种癌症的治疗有效，那简直是天大的福音！
但是，存在这样的药吗？
2018年11月，拜耳和Loxo Oncology共同推出了一款抗癌新药：Vitrakvi，也叫larotrectinib，译作拉罗替尼。现在很多人都知道这个药，并不是因为它的口碑有多好（还没几个人用，也谈不上口碑），而是互联网上就其“是不是神药”不停讨论、不停反转的过程。
那它究竟是不是神药呢？有可能存在一种能治疗多种癌症的神药吗？
我们不妨先花点时间弄清楚癌症是怎么回事，Vitrakvi又究竟是什么，再下结论。
Vitrakvi究竟是什么？
首先，我们来说说Vitrakvi是什么。
Vitrakvi是首个口服TRK抑制剂，适用于患有晚期实体瘤的成人及儿童，而且必须是肿瘤中存在NTRK基因融合、不存在已知的获得性抗药突变。
为什么要特别强调适用范围是肿瘤中存在NTRK基因融合的患者呢？
先来看看NTRK融合的致癌原理：
图1：a.NTRK基因在人类染色体上的位置
b.NTRK基因编码的蛋白TRK的活性形式（磷酸化）（图片来源：作者制作）
NTRK是编码神经营养因子受体酪氨酸激酶的基因，在人类基因组中有三个拷贝，分别位于第1、9、15号染色体上(图1,a)，对应编码的蛋白质叫做TRKA、TRKB和TRKC。
那TRK又是什么呢？
基因和它所编码的蛋白有相似但不相同的名字，就好像奶牛和牛奶，山羊和羊奶的关系一样。
对于NTRK这头动物（基因）来说，它挤出来的奶（编码的蛋白）名字就叫做TRK。正常编码出来的TRK蛋白参与多个与神经细胞增殖、存活、再生等功能相关的信号转导过程（图1，b）。
既然NTRK叫神经营养因子受体酪氨酸激酶受体，那么顾名思义，它所编码的蛋白质TRK在正常情况下应该仅在神经细胞中少量表达，且受多种生长因子信号严格调节。
但在某些情况下，NTRK会发生基因重排，与其他基因融合，借其他基因启动子的东风，表达出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白，随机地在其他组织中表达。这些嵌合蛋白活跃且持续的参与信号转导，促进非神经细胞异常活跃的增殖和生长，最终变成一团恶性肿瘤（图2）。
图2：染色体重排导致NTRK融合，产生有激酶活性的嵌合蛋白（图片来源：作者制作）
在人的NTRK融合肿瘤患者样本中，已有超过60种不同的5'伴侣基因（提供启动子的基因），引发的癌症有胶质母细胞瘤，胰腺癌，肺癌等等。
由于TRK的本质是激酶，假如有种药物能够特异性的抑制TRK激酶的活性，就可以有效抑制由NTRK基因融合表达出的嵌合蛋白的活性，从而抑制肿瘤生长。
这也就是Vitrakvi的抑癌原理。
所以，Vitrakvi一问世大家都很激动。
这也是很多人说它是神药的原因——无论是什么部位的什么癌症，只要是由NTRK融合导致的，服用该药都可以得到有效缓解。
Vitrakvi到底是不是神药？
从Vitrakvi通过审批那天开始，网上就开始为它到底是不是神药掐架。
先是很多文章说它的治愈率高达75%，又有很多文章说：这不对！真相是如何如何!
虽然大家似乎很热衷于看到反转剧情，但我们更热衷研究事实是什么。
2018年11月28日，这款药的合作研发公司之一Loxo Oncology发布了新闻稿，其中有一些关键信息：
图3：loxo oncology就Vitrakvi获批发布的新闻稿
来源：https://www.loxooncology.com/
标题里首先说明了这款药是什么、适用于何种人群，然后在高亮部分（highlight）里摆出了临床试验数据：
complete response，完全缓解的病人——所有肿瘤病灶消失、无新病灶出现，这些人占总受试者的22%；
而partial response，部分缓解的病人（肿瘤直径缩小之和大于30%但没有完全消失）占53%；
这两种病患加起来占总受试者的75%。
总受试者55人，95%CI：61%-85%
（图片来源：作者制作）
这是一个非常漂亮的数据，对相关受试患者是好消息。
但有专家指出，Vitrakvi虽好，但只有极少数病人适用。
为什么这么说呢？
很多人有一个误解：只针对肿瘤发生部位对癌症做简单的划分，比如胃癌、淋巴癌、肝癌，认为相同的癌病因是一致的。事实上，就算是同一个部位的肿瘤，也可以由不同的基因突变驱动。
以原发性肝癌为例，K-ras、p53两种基因突变都可以导致肝癌的发生，需要分别针对这两种基因来设计靶向药。癌症只是一个统称，如果想要精准治疗癌症，就要针对不同的基因（靶点）设计不同的靶向药，对症下药。
这也是研发广谱抗癌药的困难所在，因为找到一个适用于大部分癌症的靶点太困难了！
NTRK融合引发的癌症种类虽多，但因为染色体重排导致NTRK融合驱动的恶性肿瘤在实体瘤中只占1%左右；也就是说只有1%的癌症病人（这里仅指实体瘤，不包括血液和淋巴瘤）适用于Vitrakvi。
1%虽小，但考虑到患者基数，其实也不算少。
根据Vitrakvi网站给出的数据，NTRK融合在唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚层肾瘤中的发生率均高于80%，在一些常见癌症中的发生频率见下图。
图4： NTRK融合在一些常见癌症中的发生频率
来源：https://www.hcp.vitrakvi-us.com/
对此，官方给的建议是：先通过二代测序和荧光原位杂交（FISH）判断是否存在NTRK融合，再选择用药。
说到这儿，对于Vitrakvi是不是神药，大家肯定能有自己的判断啦。
一句话总结：Vitrakvi并不算真正的广谱药，说它是神药或许不恰当，但说它是个好药应该没人反驳。
同时，我们还要关注一下Vitrakvi的毒副作用。
拜耳制药的官网也指出，Vitrakvi具有一定的肝毒性、神经毒性、和胎儿毒性。已发现超过20%的受试者出现的临床副反应有：谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高，贫血、疲劳，恶心等，故同时患有肝脏疾病的患者用药要格外慎重。
图5：从发现TRK是抑癌基因到研发对应靶向药的时间一览表
来源：参考文献2
自从1982年NTRK被Mariano Barbacid和同事们发现为致癌基因，到2018年11月新药Vitrakvi问世，已经有36年过去了。期待该药在我们国内能早日批准，再纳入医保，让更多患者受益。
现阶段，不要将癌症治疗寄望于广谱神药
如果大家稍稍关注生物方面的研究就会发现，从基础研究到临床实验，每天都有针对不同癌症的研究进展出现。活跃的基础科研已经使癌症的治疗发生了革命性改变。
在免疫疗法方面，2018年3月药监局批准了国内首个CAR-T治疗临床试验申请；同年，相关研究获得诺贝尔生理与医学奖，PD-1、CTLA-4两个免疫检查点对应的抑制剂也已经上市。比免疫疗法更早火起来的靶向治疗涉及到的药物就比较多了，近年来比较有名的Olaparib——一种PARP抑制剂，对于BRCA基因突变的卵巢癌、乳腺癌患者有可观的疗效，这次的Vitrakvi也属于靶向药。
目前除了少数癌症只能使用单一的治疗方法，对于大多数癌症临床上都采用联合治疗手段，如手术 放疗/化疗。主流的治疗方法包括手术，放疗，化疗，免疫疗法，靶向药，以及适用于乳腺癌和前列腺癌的激素疗法。科研与临床的成功结合也让我们重新定义癌症的概念——除了治疗费用贵，癌症已经不能算是绝症。
所以，何必将癌症的治疗寄望于某一种广谱神药呢？面对癌症，对症下药，个体化综合治疗才是王道。
参考文献及网站：
1.Kummar, S. and U.N. Lassen, TRK Inhibition: A New Tumor-Agnostic Treatment Strategy. Target Oncol, 2018. 13(5): p. 545-556.
2.Cocco, E., M. Scaltriti, and A. Drilon, NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.
3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types ESMO Open 2016;1:e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023
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