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杨启文 | 撼大摧坚，徐徐图之
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2024-11-12 00:16:55 版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们
标本于无声中蕴藏着丰富信息、对应着鲜活个体，面对它们时，中国医学科学院北京协和医院检验科副主任杨启文的内心总是格外安宁。这份耐心与细致，是杨启文骨子里的品格，也是检验医学赋予他的责任。
化验是疾病诊断的关键一步，检验学科也是支撑着所有疾病类型的诊断和治疗，支持着其他医学专科发展的重要平台科室。将科学研究、临床工作与转化医学相结合，环环相扣、相互促进，最终造福患者，是杨启文从业近20年来的重要心愿。为此，他以临床重要致病细菌的耐药致病机制和遗传进化规律，以及病原微生物新型检测技术的研发和转化为工作的切入点，徐徐图之，着眼于解决一个个小问题，最终涓滴汇流、久久见功，构建了国际领先、国内一流的遏制细菌耐药研究体系，并组建了全国多中心临床病原菌耐药及分子流行病学监测平台等5个成熟的研究平台。
▲杨启文
基于深厚的积淀，迄今为止，杨启文已经牵头发布卫生行业标准、指南和专家共识5部。以主要完成人获省部级科技奖二等奖和三等奖各3项。作为欧洲临床微生物和感染病学会华人药敏试验委员会的牵头组建人，以及世界卫生组织区域抗菌药物耐药监测指南非正式评审委员会委员，他在体外药敏研究领域完成了一系列开创性工作并得到了国内外同行的认可。
检验医学勤用功 微生物学显身手
1999年，踩着20世纪的尾巴，杨启文迈入了中国医学检验的“摇篮”——四川大学华西医学院。他说：“我既有志于医学事业，又性格比较安静，检验医学需要细致专注地对待每一份标本，很适合我。”
检验医学隶属于临床医学专业，学子除了要学习本专业的细分内容，还要学习临床医学、药学的大量基础专业知识，课业繁重，但杨启文勤奋刻苦，成绩常年名列前茅。2003年，4年专业课程学习完毕，在最后一年实习期来临前，他幸运获得前往北京协和医院实习的机会。
“陈民钧教授是中国临床微生物检验学的奠基人之一，在她的领导下，中国的微生物学检验有了质的飞跃。在协和，我正是跟着陈民钧教授、徐英春教授、王辉教授等资深专家学习临床微生物学检验。”在各位前辈大师的引领下，在“严谨、求精、勤奋、奉献”的八字院训的教诲下，杨启文对感染病和微生物学检验有了浓厚兴趣，基于协和微生物学诊断在国内首屈一指的平台实力，他开启了持续至今20年的临床微生物检验生涯。
2004年毕业后，凭借优异表现，杨启文留任北京协和医院检验科临床微生物组，成了一名实习研究员。此后，他持续开展了多中心细菌耐药监测和耐药机制研究。其间，他坚持临床实践与医学研究、日常工作与交流学习的相互促进，3次外出交流，先在中国香港威尔斯亲王医院微生物部进修学习实验室管理及流程，后到澳大利亚阿德莱德妇女儿童医院访问合作和到美国塔夫斯大学适应遗传学与耐药性中心访问研究。“过程中，我不断地看到差距，不断进步，同时获得前沿信息，对自己的工作有了更深认识。”
在杨启文看来，临床工作是特别好的理论实践领域。然而，在工作中遇到的临床难题总是层出不穷，自身的储备却是有限的。所以在2012年“中国教学医院连续十年多中心细菌耐药监测和耐药机制研究”获中华医学科技奖三等奖，相关研究暂时告一段落之际，他重回校园，在北京协和医学院（清华大学医学部）临床检验诊断学专业攻读博士学位。
“工作之后再读书，使我有很强的学习欲望和学习目的性。”攻读博士学位的3年间，杨启文把一份时间掰成两半用，工作中一发现不足之处、有趣的现象，他就思考着怎么用一些基础研究方法解释清楚机制，怎么用一些转化医学的思维研发出更好的诊断技术或治疗手段。“我想，如果自己做的工作能改变一些现状，能减少一些不幸的发生，就是研究的价值所在。”
深研细菌耐药 构建研究平台
人类为了对付致病微生物，不断研制出新型抗生素，而细菌等微生物为了生存，会逐渐适应药物环境，并不断地产生变异，形成新的更强大的细菌。在这种循环往复中，甚至演变出了对三类或以上抗生素同时耐药的多重耐药菌。耐药细菌导致的感染已成为全球共同面临的挑战，为此，我国两度出台《遏制微生物耐药国家行动计划》。
身处临床和科研一线，杨启文早在从业之初就参与到遏制细菌耐药的研究工作中。由“完善院内病原菌耐药监测网络及开展感染专项调查研究”起步，他一步步接触到更广泛、更庞大的耐药细菌群体。从鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、尿路感染奇异变形杆菌、碳青霉烯不敏感大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的机制研究，到相关检测技术、诊断技术的研发，杨启文逐渐积累了丰富的细菌耐药学术经验和成果。
▲2010年，杨启文在塔夫斯大学“美国抗生素管理之父”斯图尔特·利维（Stuart Levy）教授（右）实验室工作
2009年，杨启文以第一作者身份在《中华医院感染学杂志》上发表题为《全国10所医院院内与社区感染常见病原菌耐药性分析》的学术论文，在学界引起强烈反响，先后荣获2011年度中国百篇最具影响国内学术论文、2013年度中国精品科技期刊顶尖学术论文（“领跑者5000”）。
2017年，作为第二完成人，杨启文主要参与的项目“遏制细菌耐药临床实验室综合应对体系建立与应用”一连斩获2017年中华医学科技奖三等奖、2017年中华预防医学会科学技术奖二等奖、2017年北京市科学技术奖二等奖、2017年化学医学科技奖二等奖、2017年高等学校科学研究优秀成果奖五大奖项。
在与耐药菌的多年缠斗中，杨启文构建了国际领先、国内一流的遏制细菌耐药研究体系，并组建了5个成熟的研究平台。这些平台分别是全国多中心临床病原菌耐药及分子流行病学监测平台、病原菌耐药机制及致病机制研究平台、新型抗菌药物临床评价平台、新型快速细菌耐药实验室诊断研发平台、抗菌药物耐药实验室检测标准化平台。
杨启文在国内开创性地组织了多项大规模细菌耐药监测及分子流行病学研究，发现多种耐药致病新靶标；作为团队核心牵头组建了我国第一个抗菌药物敏感性试验折点研究国际组织ChiCAST，设立自主研发新药药敏折点，以及适用于中国人群的药敏折点，填补行业空白，得到国内外同行的高度认可；牵头组织完成持续18年的全国最大规模腹腔感染病原菌监测；在国内率先报道高毒碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的毒力新靶标，深入阐述病原菌耐药或毒力传播机制。
截至2023年6月，杨启文主持和参与科研课题70余项，发表中英文论文184篇，其中作为第一作者和通讯作者发表《科学引文索引》（SCI）文章70篇，中文核心期刊文章43篇，单篇引用最高348次；牵头发布卫生行业专家共识4部，著书参编20本；以主要完成人获得省部级科技奖6项。
在研发和转化领域，杨启文研发成功细菌毒力/耐药快速检测技术、微生物核酸检测微流控芯片技术等产品，授权发明专利29项，实用新型专利4项，转化的诊断产品直接经济效益超千万元，并在国际国内多地应用于临床一线。他的系列临床和研究工作提高了我国感染性疾病精准诊断能力，有效遏制了抗菌药物滥用和耐药菌对社会公共健康的威胁。
临床科研双思维 交叉合作探病原
2019年12月，武汉暴发新冠病毒感染疫情。随后，北京也出现了感染者，北京协和医院迅速响应，组成了由杨启文带领负责的新冠检测技术研发小组。彼时，新冠病毒不确定因素多，确定核酸这一相对最为快捷准确的检测方式后，摆在杨启文面前的首要问题就是，从哪里获取病毒标本？“取鼻拭子、咽拭子、口腔拭子，还是血液、尿液、粪便？众说纷纭。”其次，第二个问题则是，采样容器如何选择？这需要经过很多次的性能验证。此外，检测体系的确立、假阳假阴的判定等，都存在一些问题需要探讨。
在与病毒争分夺秒的赛跑中，杨启文带领的小组，仅用5天，不负所托，交出了成果。“2020年1月中旬，我们基本上完成了新冠病毒核酸检测技术的研发，成为北京市最早拥有新冠核酸检测能力、也是首个发布正式临床报告的医疗机构。”
作为协和医生，杨启文一直跟学生强调，一定要做兼具临床与科研双重思维的医生，不要囿于临床的常规工作，失去了创新创造的活力。在临床工作中遭遇的未知情况、发现的棘手问题，便是科研上潜藏的创新点，检验科医生有责任查出相关机制、开发相关诊断手段。新冠检测试剂盒正是在杨启文的这一理念的指导下研发出来的一个成果。
而在日常的检验科工作中，杨启文还会把遇到的各种小问题整理打包成小课题，一一攻克，最终涓滴汇流，解决更重大的临床问题。
近年来，杨启文团队关于特殊菌种肺炎克雷伯菌的一系列研究同样来自临床需求。“肺炎克雷伯菌是存在于呼吸道和胃肠道的病菌。当人体的机体免疫力下降时，可以导致各种感染性疾病，其中最为常见的是肺部感染、尿路感染、腹腔感染等，每年都导致大量病人死亡，给我国的社会医疗造成较大负担。”团队聚焦肺炎克雷伯菌，一是想要确定是否存在一种全国流行的耐药克隆株；二是想知道这种菌群是否有特殊的致病机制和耐药机制；三是看能否研发出快速精准诊断此类病原菌的检测技术和可指导临床治疗的药敏技术。
“经过基因学探索、生物学功能探索、细胞实验、动物实验等，我们不仅确定存在全国流行的克雷伯菌，还在比较分析中，发现了两种存在明显基因差异的主流肺炎克雷伯菌，从组学层面发现了两个克雷伯菌间存在的差异。”团队在此基础上进一步提出科学假设——是否有可能将特殊基因作为诊断高毒高耐药肺炎克雷伯菌的生物标志物？他们在2020年根据前期研究申请获批了国家自然科学基金项目“plt-1基因增强ST11型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌毒力的机制研究”，若相关假设得以确证，将对后续的一系列研究工作产生积极影响。
另外，杨启文还在临床中发现，肺炎克雷伯菌存在一种对黏菌素异质性耐药的现象，但其具体机制国际上完全没有定论。2022年，团队据此申请获批了国家自然科学基金项目“基于单细胞多组学及宿主互作网络的肺炎克雷伯菌黏菌素异质性耐药机制研究”。
正是通过这些课题的研究，团队得以不断找寻新型的诊断手段、新型的诊断靶标，辅助各科医生的诊疗工作，进而服务并造福患者。过程中，医院与企业、科研院所的合作研究尤为重要。杨启文解释道：“医院有强大的临床资源，科研院所有深厚的基础研究底蕴，企业具备转化医学的丰富经验，强强联手、交叉合作，解决了从机制研究到新技术、新产品开发的系列问题，这样密切的产学研合作，也是对国家有关号召的积极响应。”
未来，杨启文将继续脚踏实地践行北京协和医院的八字院训，以医疗事业、病人健康作为第一要务，前瞻性地思考基础研究和转化医学中的重点问题，以更好地服务临床。经过前期积累，杨启文接下来的一项重要使命，就是建立中国人自己的药敏研究体系。他说：“不同地域的病原菌和不同人群的抗菌药物代谢动力学特征是有差异的，中国的检验医生不能总是用欧美人群的药敏折点来给临床医生报告病原菌药敏结果，我们必须拥有中国自主知识产权的药敏体系。”撼大摧坚，徐徐图之，他有信心做出突破。
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