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李鑫 | 解码细胞内RNA的命运之谜
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2024-11-12 00:19:01 版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们
什么是RNA？mRNA又是什么？它们在人类的生命过程中有何作用？2023年诺贝尔生理学或医学奖被授予科学家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性发现，引爆大众对RNA的关注热潮。“两位获奖者研究发现，只要对细胞外生产的mRNA进行核苷酸碱基修饰，就可以让机体将外源mRNA‘识别’为自身的mRNA，递送后既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量。这一成果消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。mRNA疫苗令人惊艳的有效性和开发速度为针对其他传染病疫苗的开发铺平了道路。”对李鑫来说，RNA科研进展获诺奖的意义在于，让他本已坚定的事业心更加坚定。
RNA在生命的起源之前存在，然后其储存遗传信息的角色逐渐被DNA所取代。在人类基因组中，RNA来自DNA的转录，其中的信使RNA（mRNA）被翻译成蛋白质以行使生物学功能，非编码RNA行使表达调控的功能。RNA在人类疾病发生发展进程中扮演了至关重要的角色。在细胞内，RNA的命运调控机制通过多种方式实现，包括转录后加工、RNA剪接、RNA编辑、RNA转运、RNA翻译、RNA降解等。在基础研究领域，研究RNA的命运调控机制有助于深入了解RNA在生物体内的功能，揭示未知的生命调控过程。在RNA医学和药物应用方面，研究RNA的命运调控机制可以为开发新型药物提供理论基础和实验依据，用于治疗癌症、遗传病、病毒感染等疑难杂症。
▲李鑫
与传统小分子化学药物及新一代蛋白药物不同，RNA药物具有迭代优势，可以迅速合成不同序列的RNA分子并且优化其在细胞中的作用；在理论上，RNA药物能够针对任何基因进行功能恢复或抑制；RNA药物又没有DNA药物改变基因组的风险；且RNA药物生产的模式化，极大地降低了研发成本并缩短了研发时间，为个体化精准医疗奠定了技术基础。因此，RNA药物应用的发展对于推进健康中国建设具有重要的意义。
从事RNA命运调控机制研究多年，随着职业生涯的延续，浙江大学求是特聘教授、RNA医学中心执行主任李鑫逐渐积累了丰富的经验，也更深入地体会到所做工作对人类健康、国家命运走向的重要性。同时，这种洞察和认知能力的提升，不仅让他能更好地应对工作的压力和挑战，也促进他对事业更加地热爱与投入，最终做出归国的决定。
与RNA研究交织在一起，并非初遇，也绝非偶然，对李鑫而言，这是一个深思熟虑的选择。回想起将RNA作为职业道路的契机，他细细梳理了自己一路求学与工作的过往。少年得志，名校历练，在异国站稳脚跟，开辟事业新天地，单看履历李鑫是一位顺遂的成功者，但聆听他的经历，在追寻目标的路上，他也会遭遇挫折，也会有彷徨，而李鑫对理想的坚定，就像英国摇滚老将罗德·斯图尔特（Rod Stewart）用沙哑的嗓音在《航行》（Sailing）中的哼唱：“我在航行，穿越海洋，又一次踏上归途。我迎着狂风暴雨航行，只为靠近你，获得自由。我展翅高飞，如鸟儿般飞越天空。我穿过云海，展翅翱翔。”如歌曲在苍茫声线中传达出的坚定，李鑫对科研的义无反顾也给人以力量。
主动选择——寻找感兴趣课题
李鑫说话温和缓慢、嗓门不高，但却坦诚直率。出生于天津这个经济文化中心的他，从小在父亲工作的军队大院长大，母亲在天津中心妇产科医院工作，他在很早时就有了对生物的浓厚兴趣和追求。
▲2008年2月18日，吴瑞先生（右）邀请李鑫到他办公室合影，纪念李鑫获得他设立的奖学金
对生物的爱好，让李鑫在初中时就引起了高中生物老师刘德钧的注意，他高一就学完了高二的生物课程，并积极投入生物竞赛的准备中。期间，李鑫有幸得到南开大学、天津师范大学等高校数十位顶级教师的一对一辅导，通过努力学习，他全面掌握了动植物、微生物、生理学、生态学、生物化学、分子生物学、遗传学等生物学领域的知识。凭借极好悟性及认真归纳贯通，李鑫在竞赛中获得全国一等奖，同时刷新了当时天津市生物竞赛史上的最佳成绩，且这个纪录保持了多年。由于在竞赛中的出色表现，他获得了进入清华大学求学的保送资格。
竞赛虽让李鑫提前掌握了大部分生物学专业知识，但生物系对基础课程学习要求极高，这让他在数学、化学、物理等学科领域都打下了扎实的基础。在清华大学，李鑫很早就接触到科研，在加入隋森芳院士实验室参与天花粉蛋白研究之前，他就开始自己选题，在大一东灵山的生态实习中组织团队研究海拔对狭苞橐吾形态影响的生理和分子机制，作为第一个学生学术带头人（PI）申请到SRT（清华大学大学生研究训练计划）研究经费，建立实验室，在清华学报发表了第一作者的文章，并获得挑战杯一等奖。从那时起，他对做什么样的课题有了主动选择的意识，正是对课题的严格筛选，决定了他后来的研究路径。
从清华大学毕业，李鑫远赴美国康奈尔大学攻读博士学位。在美国，大部分生物医学院系会通过轮转制度帮助学生匹配导师。轮转了3个实验室，李鑫都未找到特别喜欢的课题。在第四个实验室，他对著名小鼠遗传学家约翰·希门蒂（John Schimenti）所做的课题——“用遗传学方法寻找导致癌症的基因突变位点”产生了兴趣。因这项研究与他轮转的第二个实验室负责人蔡碧坤（Bik-Kwoon Tye）院士的研究有交集，两个导师通过合作让李鑫作为首个交叉学生同时加入两个实验室。
将突变引入酵母中，用酵母作为模型来研究癌症的成因，这是博士期间李鑫所做的一项工作。这是实验室一个全新的方向，没有经验可以借鉴，得出的结果也令人耳目一新。“我们把二倍体纯合突变的酵母铺在平板上，发现酵母形成大小不同的菌斑，因为突变的积累，部分酵母长得特别快，生长速度超过了之前的母本。我们用遗传学手段对快速生长的酵母中的染色体突变做了矫正，预想那些酵母应该不会像之前长得那么快，结果我们发现它们长得更快了。这样，我们推翻了之前染色体尺度的大突变会促使癌症快速发展的设想，得出新的结论，这些染色体尺度的大突变减缓了细胞的增殖，如果没有它们，癌症会发展得更快。这一结论后来成了科学界的共识。”
生殖细胞中的减数分裂是李鑫在博士期间所做的另一课题。参与此课题研究对李鑫影响最大的是接触到了生殖细胞，这类独特的细胞在维持多细胞生命、产生多样性及适应环境方面起着关键作用。为了研究生殖细胞，在熟练运用酵母遗传学的同时，李鑫系统地接受了小鼠遗传学训练，这使他能够将遗传学从纸上理论转化为得心应手的实验手段，培养出根据科学问题寻找最适合的模型生物的独特眼光，并成功结合不同的模型生物解决同一科学问题，这一多模型的比较研究方法对他后续的研究产生了贯穿性的影响。
投入大量时间和精力，通过巧妙合理的实验设计，李鑫的课题进展很快，两个领域的工作陆续发表。三年半的时间，李鑫发表了4篇第一作者文章，1篇综述，获得吴瑞先生以其父母命名的刘氏纪念奖及吴宪和吴严彩韵奖学金（Hsien Wu，Daisy Yen Wu），成为系里最快完成博士学业的学生之一，开始琢磨下一步要做什么。“当时了解了很多方向，包括干细胞、进化，但没有特别让我兴奋的。”李鑫坦言，在科研课题上的挑剔，曾让他陷入迷茫。
一个问题一直在李鑫脑中徘徊。“DNA复制在正常情况下，也会产生各种各样的突变，这是我们进化的一个源泉。突变积累多了，自然会产生衰老，产生癌症，但生殖细胞就是一个例外，它可以追寻到第一个初始细胞，可以一直延续下去。我觉得生殖细胞一定有一套很特别的保护基因组的机制。”李鑫说。
当时美国耶鲁大学干细胞中心主任林海帆院士，回到母校康奈尔大学作学术交流，提到了最新发现的piRNA对生殖细胞基因组的保护作用，这让李鑫对RNA研究产生了兴趣。“我一下被击中了，那时候我对piRNA基本上一无所知，只知道这是我在寻找的答案。”
李鑫面试了3家实验室，均获得入职邀请，但他很纠结，虽然3家实验室都在做piRNA，但侧重点不同，权衡再三，他选择了麻州大学医学院菲利普·扎莫尔（Phillip Zamore）偏生化的实验室。从遗传转到生化，而且研究体系也异于从前，这对他是一个完全陌生的环境。
挑战难题——揭示核糖体新功能
顶尖科学家汇聚，麻州大学医学院的RNA治疗所是全美RNA研究最活跃的中心之一。这里有发现RNA干扰（RNAi）现象的诺贝尔奖得主克雷格·梅洛（Craig Mello）和发现miRNA的维克托·安布罗斯（Victor Ambros）。其中，霍华德休斯医学研究员梅丽莎·摩尔（Melissa Moore）院士和菲利普·扎莫尔院士一起成为李鑫的博士后导师，前者后来成为摩德纳（Moderna）公司新冠mRNA疫苗平台的首席科学家，后者是全球小RNA药物领军企业阿里拉姆制药公司（Alnylam）的联合创始人，与他们一起做研究，李鑫获益匪浅。
▲2023年3月，李鑫（右）和团队成员在本科生一手建起来的蜥蜴房前合影
博士后期间，李鑫是实验室首位获得蕾拉（Lalor）基金会博士后奖学金、简·科芬·琼兹（Jane Coffin Childs）医学研究奖学金纪念基金会博士后奖学金的科学家，并以满分的评审成绩获得美国国立卫生院100万美元的独立之路K99/R00项目资金支持。他还与梅丽莎·摩尔院士共同申请了一项mRNA技术专利，解决了如何通过短读测序技术获得RNA完整性的难题，成为RNA疫苗设计的一项关键技术。
初入实验室李鑫花了一年时间寻找独特的视角探索piRNA领域，希望能有所创新和突破。导师菲利普·扎莫尔专注于小RNA研究，梅丽莎·摩尔在mRNA研究领域擅长，集两位导师所长，李鑫对RNA有了全面的了解，他发现piRNA前体是尚未得到系统研究的处女地。当时实验室以果蝇为模型做实验，李鑫认为在小鼠模型上探究piRNA前体具有独特的优势。他的导师虽然并不鼓励大的方向转变，但李鑫创造先例，首次将小鼠模型引进实验室。他不仅首次定义并命名了piRNA的前体，还找到了调控piRNA通路的第一个转录因子。他又观察到核糖体结合piRNA前体的现象，相关研究一直持续到他独立科研之后。
加入罗切斯特大学医学院对李鑫是一次特别的机缘，因为彼时他已在考虑回国的事情，同时收到了清华大学生命学院的入职邀请，但去罗切斯特大学面试时，他却有意外的收获。“虽然罗切斯特大学离康奈尔大学比较近，但我对它了解不多，去到那里时，我感到非常惊讶，因为那里有很多RNA同行，而且他们的研究内容与我所进行的研究非常相关，我正在研究核糖体与piRNA前体之间的关系，而他们，尤其是琳恩·玛夸特（Lynne Maquat）院士正研究核糖体介导的mRNA的降解过程，我感到非常兴奋。而且罗切斯特大学有对RNA各个领域的研究，比起那里国内当时做RNA的人太少了，作为一名年轻科学家，我认为自己还需要更多的积累，羽翼丰满时再回去。”李鑫说。
研究核糖体与piRNA前体之间的关系，当时在很多人，包括李鑫的博士后导师菲利普·扎莫尔院士看来无异于是一种冒险，因为以往的观点认为核糖体只参与翻译工作，没有在编码区以外的功能，但李鑫观察到的实验结果却挑战了这种观点。要么以往的观点是错的，要么观测到的现象是个假象。因为哺乳动物的piRNA目前无法在体外细胞系中产生，这让验证工作更加难上加难，李鑫选择勇往直前。他对这个课题的继续探索也幸运获得罗切斯特大学的资深教授们的鼓励，一些不相熟的人也曾鼓舞过他。“这个课题很难，现在还有年轻科学家愿意做这么难的课题，我真的很感动。”一次开会，犹他大学的RNA研究学者布伦达·巴斯（Brenda Bass）教授曾对李鑫说。
周围人的支持对李鑫是莫大的鼓励，资金的支持又是他安心做科研的底气，有之前可以带到新工作单位的100万美元K99／R00项目资金，加上罗切斯特大学提供的近200万美元的启动经费，以及美国国立卫生研究所（NIH）和美国农业部（USDA）的200多万美元的资助，李鑫的研究得以在重重挑战中持续推进。
在罗切斯特大学，李鑫获得的不仅是科研能力的提高，在如何担任学生导师上他也有巨大成长。带学生是一项费心的任务，李鑫常常思考如何更好地指导学生和博士后，因材施教，让他们获取一技之长，让实验室成为他们安心追求理想之所，这成为他一直以来的关切。在美国，学生对个人的独立性和实验室管理的透明度有着很高期望，这需要导师在指导他们时要有高超的问题处理能力。在罗切斯特大学，李鑫成长最重要的一部分就是学会了如何把控自己的情绪和想法，并同时更好地了解别人的需求。学校在李鑫提前晋升副教授后，特别安排了一对一领导力培训，这让他通过定期与职业领导力教练雪莉·麦卡德尔（Sherri McArdle）交流获得系统的帮助，这段难得的经历让他对领导力的认识有了质的提升，并树立了让自己成为一个受人爱戴的导师的目标，他培养的博士生孙禹也以在博士期间的出色表现（4篇一作文章，1篇综述）获得了国家优秀自费留学生奖。
加入罗切斯特大学，现在在李鑫看来仍是一段难能可贵的经历。2014年在那里开展独立研究，2019年提前晋升为副教授，李鑫在罗切斯特大学9年的时间内，能沉下心挑战高难度课题，拓展他的RNA研究至进化、环境毒理及泌尿外科等罗切斯特大学的优势领域并取得突破。至此，无论在科研、教学、领导力、学术影响力，对RNA领域的整体理解还是心态的调整上李鑫都获得了质的提升。更重要的是，他能够亲身感受美国大学、医学院、政府等机构在科研、研究生培养、教学、教职员招聘晋升、临床与基础研究的融合、经费审批管理、会议主持等方面的管理与运作模式，为回国工作时可以游刃有余地借鉴这些美国成熟制度和模式，并将其本土化做好了准备。
李鑫独立主持了3项美国国立卫生研究院、1项美国农业部、1项企业横向资助研究专项，获得美国国家儿童健康与人类发育研究所美国国立卫生研究院独立之路奖、美国农业部农业和食品研究计划奖、美国国立普通医学科学研究所最大化资助科学研究奖等奖项。他将博士后阶段的RNA研究和博士期间的生殖生物学以及基因组稳定性研究结合，通过不断创新发展，在小RNA、mRNA以及病毒RNA胞质内命运调控的研究中形成了独特的研究体系。而最令他引以为傲的还是关于核糖体与piRNA前体关系的研究。
经过多年研究攻关，李鑫首次揭示了核糖体在翻译以外的生物学功能，颠覆了以往观点，打破了mRNA和非编码RNA之间的界限，拓展了分子生物学中心法则，并揭示了因睾丸的免疫特权状态而隐藏的多样的微小肽，具有重要的理论意义和潜在的临床转化价值。相关研究成果发表于《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）、《自然·通讯》（Nature Communications）上。
康奈尔大学讲座教授钱书兵曾在《自然·细胞生物学》杂志发表题为《核糖体指导piRNA生成》的亮点报道，认为李鑫的工作揭示了“激动人心的核糖体新功能”。因为李鑫揭示的一条和翻译偶联的小RNA生成机制，将piRNA和翻译两个本不相关的领域联系到了一起，开辟了翻译调控的新领域。这一机制类似无义介导的mRNA降解通路NMD。考虑到NMD与包括囊性纤维化、二尖瓣膜脱垂，肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病等多种疾病的关系，深入挖掘核糖体和piRNA加工，可以成为研究疾病与“mRNA翻译偶联降解”关系的新突破口，并且让基于同一制备平台生产mRNA和小RNA成为可能。“RNA药物开发基本走两条路，一条是缺什么用mRNA来补，另外一条是什么高了用小RNA来降。这两个技术路线的研究基本上是两个平行的平台，但我们发现了信使RNA可以介导小RNA的产生，等于可以通过同一个平台，既达到mRNA的效果，也达到小RNA的效果，这种药物平台是原来两个平台的总和，有很大的应用范围，它的转化前景非常大。”李鑫说。
回顾在美国历练的19年，李鑫坦言，博士和博士后阶段的科研相对来说进行得很顺利，最难的却是在他独立进行研究进入罗切斯特大学后。“我独立研究开始于2014年，直到2020年才发表文章。其实我的研究已经有95%的确定性，但我选择暂不发表，在科研中，真实性至关重要，如果发表的东西不真实，不仅影响我的科研声誉，也会误导领域同行。因此，我必须以更高的标准来验证这一颠覆性的成果，直到数据将我100%地说服，当然我也做好了面对结果只是一个假象的准备，我认为这需要愿赌服输的勇气。”李鑫说。
对于教育学生，李鑫虽也曾遭遇了比较大的挑战，好在他调整好自己，找到了方向。他说：“教育是一种互动，教授可能看似拥有权利，但其实许多主动权掌握在学生自己手里，我们能做的也是有限的，当意识到这一点，我就将精力放在自己能够把握的地方。这样一来，不仅让我在罗切斯特大学后半段的工作开展更轻松，也让我在回国后可以更好适应。回国后，我瞄准自己的科研事业发展大目标，紧紧抓住自己能掌握的事情，努力推动自己能推动的事情，尽己所能不断营造良好的学术生态。”
▲2023年4月，浙江大学RNA医学中心团队部分成员欢迎李鑫入职合影
对自我的解放，让李鑫的心态变得松弛，更让他能够从容地面对诸多的挑战和不确定性。
回国服务——引领RNA药物迭代发展
2023年3月正式回国入职，飞机一落地李鑫就进入忙碌但有序的工作状态中。积极参会，了解国内研究动态；招揽人才，壮大团队……海外历练19年，回国前，李鑫已对将要开展的工作有了规划，回国后，他正将心中勾画的蓝图一步步落地。
回国是李鑫的必然选择。外婆年迈、父母健康是促成他回国的因素，身份的认同更让他有了“在百年未有之大变局之际”的使命感，以自己所学在国内做些事情，他的心里就觉得很踏实。“其实我也在中国看到了机会，我原来一直对药物研发不是特别感兴趣，因为从研发到应用周期太长，而且成功率很低，创新性没有很高，不太有意思。但当mRNA药物出来后，我看到了它的前景、潜力，从研发到药物成型，速度非常快，这个点我非常看好，而且我的研究要解决的问题，也正好是mRNA药物研发要解决的问题，所以我虽然在做基础研究，但我的基础研究就是应用所需要的研究。”李鑫说。
李鑫介绍，近年来，RNA研究及其临床转化突飞猛进。2006年，RNA干扰（RNAi）机制研究获得诺贝尔生理学或医学奖。2018年，在美国和欧洲，阿里拉姆制药公司基于RNAi治疗罕见病的全球首款RNAi药物Onpattro获得上市批准，销售额于2022年达到5.58亿美金。2020年全球首款mRNA疫苗mrna-1273上市，其销售额于2022年达到187亿美金。根据《2021中国mRNA治疗行业研究报告》，全球2020年mRNA技术领域的投资金额增幅达到了780%，新冠疫苗研究推动mRNA药物进入快车道。RNA领域及其治疗技术已经成为科技强国博弈主战场。
至此，李鑫完成了将自己的兴趣、科研上的困惑，和人类共性的需求结合起来，走出了一条自己的路。此时RNA（核酸）也随着新冠进入公众视野。在我国2020年1月公布新冠的基因组序列后，两天内摩德纳就完成了mRNA疫苗的设计，当年4月辉瑞就开始了mRNA疫苗的临床试验。我国直到2023年3月才有一款mRNA疫苗获得了紧急使用，比欧美慢了整整3年，这让很多人都意识到发展mRNA研究的重要性和急迫性。在此背景下回国，李鑫拥有广阔的事业发展空间。选择工作单位时，李鑫的标准是，哪里对RNA最重视自己就去哪里。浙江大学RNA医学中心由浙江大学医学院面向世界科技前沿，主动布局，高起点、高标准谋划成立。中心目前落地于浙江大学国际健康医学研究院。研究院坐落于浙江省义乌市，与浙江大学“一带一路”国际医学院、浙江大学医学院附属第四医院“三院一体”建设，共同打造高水平、创新型、国际化高等医学教育机构和医学中心。
“RNA研究者聚集，能更好地交流与合作，中国还鲜有这样的地方，浙江大学有强烈意愿要建这样的中心，这很吸引我。”李鑫说。
愿意到义乌，李鑫放下了对大城市的执念，“在中国四线城市，要建一个世界上最好的RNA研究中心，这个雄心勃勃的创意既大胆又富有远见，令我对提出和努力推动这一想法的人们肃然起敬。‘三院一体’建设会带来制度创新，临床与基础结合的创新，甚至科普的创新。尤其科普创新，可能很多人认为科学是为了解决一些问题出现的，其实这只是科学的一部分功能。科学创新的出发点应该是好玩，这是最重要的，需要更多人知道。在义乌做这件事，能让平时接触不到科学家的人有机会去了解科研是怎么回事，知道还有科研这个事业选项，而且就在自己身边，我觉得这对于科学的普及以及机会的平等具有深远的意义。”到义乌对李鑫还有另一层深意。他一直有去支教的想法，但当年清华的张淑萍老师劝慰他，应将多年积累和所学用在更加需要他的地方，所以只好作罢。在义乌开启他的职业生涯，某种意义上也是他实现夙愿的一种方式。
作为RNA医学中心执行主任，虽回国没多久，但凭借在国外RNA领域广泛的联系和较高的知名度，李鑫已组建了一支初具规模的国际化跨学科团队，其中包括合成脂质体LNP关键成分的有机化学家、掌握基因编辑动物关键技术的遗传学家、RNA生物化学家、生物信息分析学家、熟悉显微操作的胚胎学家及具有妇产科和泌尿科临床经验的生殖学家。“选人时，我很注意团队的国际化水平，除了具有美国、加拿大、英国、澳大利亚、日本等国知名高校的海外背景外，现在团队有印度人、韩国人、尼日利亚人等，每天面对不同的语言、文化、生活习惯，这本身就是让大家保持开放的心态，潜移默化地营造一个鼓励创新的学术环境。我们作学术报告用英文，有人虽然说得磕磕巴巴不标准，但大家都在努力。”李鑫很庆幸组会用英文交流已成为实验室的共识。
入选了浙江省“鲲鹏行动”人才计划，有浙江大学的配套资金支持及“三院一体”的建设助力，使李鑫拥有更广阔的视角去思考问题。李鑫认为一定要选好方向，将手中的资源用到刀刃上。而卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼在mRNA研究上的突破性发现获2023年诺贝尔生理学或医学奖，更让mRNA研究的关注度达到前所未有的程度。
RNA设计对于新药开发和改进至关重要。目前，RNA药物设计面临的一个关键问题是RNA分子在细胞内部的稳定性差，这限制了RNA药物的开发和应用。要解决这一技术难题，需要对胞质内RNA命运，包括小RNA生成和功能、mRNA翻译、RNA稳定性的调控等未知机制的探索，以及对在不同细胞类型、不同发育阶段、在疾病的发生和发展中、在不同环境影响下、在多样化遗传背景的人群中，体外合成RNA进入胞质后的RNA命运的不同及变化规律的掌握。除了RNA设计这一国际难题外，我国RNA药物的发展还面临其他挑战：RNA药物的专利限制难以突破；RNA药物产品线还处在跟风阶段；缺少聚集大量RNA科学家的研究中心。因此，揭示RNA设计的底层逻辑，建立RNA技术支持平台，打造RNA医学中心，对于我国实现RNA药物根本创新，拓宽RNA药物研发产品线，带动地区经济发展具有重要意义。
依托浙江大学做好基础和转化研究，李鑫团队以学和研为主、用和产为辅，致力于产学研一体化的深入研究和实践，围绕RNA设计，优化关键RNA调控元件以实现RNA药物在体内的稳定性，瞄准RNA医学领域“卡脖子”关键核心技术，深化RNA作为工程工具和治疗药物应用于农业和医学。同时团队将通过建立自主性RNA合成平台支撑周边RNA基础，转化临床研究，为RNA药物和疫苗开发研究提供重要平台，开拓RNA药物应用场景；通过打造国际水平RNA医学中心，改善我国在整体RNA研究的薄弱环节，形成在RNA药物领域具有广泛辐射带动作用的区域创新高地，为构建RNA全产业体系、实现高质量发展、加快建设创新型国家与世界科技强国提供强有力支撑。
“发现核糖体与piRNA前体关系后，我们相当于打开了一个新领域。回国后，一方面是继续在基础研究上往前走，另一方面需要了解临床及国家的重大需求。任何疾病只要把机制搞清楚，都可以用RNA治疗。我们希望建立一个RNA药物制备平台，为高校、科研院所、医院或企业提供RNA药物研发前端的RNA设计合成等技术支持，充分调动相关单位参与RNA药物研发的能力，带动浙江、长三角乃至全国RNA药物研发领域的发展。除此，我们也希望能够开发一些新模型、新技术。其实我在美国已经做了一些新模型，把家禽做成疾病模型，实现医学和农学的交叉，我们应该是走在了前面，家禽本身的经济效益非常大，关乎国计民生，所以在美国，我是罗切斯特医学院首次获得农业部支持的PI。另外我们还用猫来做模型，猫与人的生活环境相似，而且猫与老鼠相比与人的亲缘关系更近，人的一些致病基因，在老鼠上没有，但在猫上有。我们实验室招来了许多不同领域的人，同时又是一个国际化的团队，加之与临床医生和mRNA企业团队的频繁交流和密切合作，我想我们会很快有一些新的进展。”李鑫说。
李鑫坦言，每次回国，他都有不同感受。这次回国，他更加深刻地感知到中国不能单纯地照搬西方国家的发展道路，必须勇于开拓人类文明新形态。他对国家倡导的“一带一路”发展计划充满信心，认为这不仅能够吸引优秀人才来华，还能够将中国的影响力和文化传播到世界各地。在科研领域，同样的道理适用：要虚心学习、积极交流，但绝不能完全依赖他人；要积极地主动寻找合作伙伴，但最终必须实现自己的独立自主。
▲李鑫在实验室指导团队成员
落实到行动中，李鑫已带领RNA医学中心与罗切斯特大学RNA生物中心、麻州大学RNA治疗所一同跻身为RNA协会注册在案的世界26个RNA中心之一。他还促成并主持了浙江大学RNA医学中心和罗切斯特大学RNA生物中心合作召开首届RNA生物学青年学者论坛，同时推动在“一带一路”沿线国家的招聘，以及RNA领域的科研合作。未来5年，李鑫的目标是引进15至20名RNA各个细分领域的独立研究员，培养一批精通本领域科研方法、掌握关键技术、具有创造性思维的青年科学家，形成RNA研究的规模效应和协同效应，更好地为RNA技术平台提供专业支持，推动浙江建设成为RNA研究、教育、药物转化、临床应用和国际交流的世界中心，引领RNA药物的迭代发展。
举重若轻——做科研需要松弛感
李鑫时常怀念在康奈尔大学的求学时光，好几次在梦中回到蔡碧坤院士的实验室，或许那个地方有家的感觉，亦或许在那里做研究他找到了一种幸福的归宿。好的导师对人的影响会超越学科的界限，影响学生的精神内核。李鑫在康奈尔大学的导师蔡碧坤院士就是这样一位长者，尽管李鑫在很长时间内并未意识到她对自己的影响。
“我一度对我的导师有‘过于轻松’的误解，其实那是她对工作、生活保持松弛感的状态。离开实验室后我才发现，她对我性格的塑造及为人处世方式的影响是潜移默化的。她开朗大气，胸怀宽广。现在回想，我加入她的实验室时，她其实处于事业的低谷期，但她始终精神昂扬，对科研保持热情。她自从发现了DNA解旋酶（MCM）后一直致力于将MCM如何参与DNA复制的机制搞清楚，最后终于如愿以偿。我毕业后，她去了香港科技大学任教，与北大的高宁教授合作将解旋酶的结构解了出来，发表了一系列高水平的文章，并于2023年当选美国科学院院士，我去看望她时发现她还是很‘放松’的状态，宠辱不惊，依旧悠然自在，优雅地平衡了家庭和事业。”李鑫说。
导师的举重若轻，让李鑫认识到人没必要时刻把自己逼得特别狠，可以放松一点。这种松弛感，被李鑫带到了他的教学中，他希望自己的课堂对学生有足够的吸引力。网上资源丰富，他认为不需要特别注重一个课程的完整性，只要学生感兴趣，就有很多途径把它学完，所以老师的任务是激发学生的兴趣，让课程内容与学生的科研和生活建立联系。“我鼓励学生随时问问题，这可能会影响我的讲课进度，但没关系，我讲到哪儿考试就考到哪儿。”李鑫笑着说。
本科生经常找到李鑫想做科研，自己本科就参与研究并从中获益颇丰的他，自然不忍拒绝。即使实验室的高运行成本、步骤复杂、低重复度的研究并不适合本科生，但他还是尽力为本科生创造机会。看到有不少学生养蜥蜴做宠物，他便为本科生新开了一门蜥蜴研究课程，用蜥蜴做模型，让他们自由选择课题。有人想研究蜥蜴尾巴的再生，有人想研究蜥蜴的骨质疏松病，李鑫觉得这些课题都很有意思。“他们自己排班，每天轮流喂养蜥蜴。每次讨论课题，我们定了1个小时，基本上他们都要主动拖堂到2个小时以上，我有事先离开，他们还要继续讨论很久。”
潜移默化获得的松弛感，也让李鑫遇到挫折时，并不会沉浸其中。“过去了，就觉得都不是事了，心量要大一些，人要自信一些。”心情不好时去旅游，心情好时就工作。干好工作要有好身体，有幸接触传统武学，每天练习“易筋经”对李鑫帮助很大，有好的精气神不惧任何挑战。“我并不是练架势，虽然动作挺笨拙，但它对人的身体非常有好处，我有信心为祖国健康工作50年。”李鑫笑着说。
李鑫建实验室时，一位长者给过他这样的建议，“不要指望学生能做你做不到的事情”。李鑫记住了这句话，一直站在科研的第一线，亲力亲为做实验，做生信分析，出外采样，外访学习新的技术。他清楚，有独立开展研究活动的能力，才有最直接的判断力选择研究的方向、方法和内容。这种科研自主是科研创新的基础与前提，有足够的第一手的体验，才能有效地带领团队获得创新性的研究成果。
在事业发展的各个阶段，李鑫都在想怎样让自己的研究有前瞻性，他不愿意盲目跟风，希望自己做的每一项研究都有独特的、开创性的故事和战略性、系统性的布局在里面。把RNA药物运用到更广的领域，让中西医的理论体系能够互相借鉴，他的短期目标和长期目标实现起来都极具挑战，但他愿意为之努力。
李鑫喜欢电影《功夫熊猫》讲述的关于梦想和自我超越的故事。
一只胖嘟嘟的熊猫叫“阿宝”，他对功夫有着极大的热爱，梦想着成为一名真正的功夫大师。尽管阿宝的家人和朋友都不相信他能成为功夫大师，但他依然坚持着自己的梦想。通过严格的训练和坚持不懈的努力，阿宝逐渐展示出自己的潜力，并最终战胜了邪恶的雪豹“泰龙”。
“故事告诉我们，只要相信自己并勇敢追求梦想，悟到了功夫的真谛，即使起步晚，表面平凡，被他人质疑，也能够超越自我，实现自己的目标。所以每个人在任何阶段都能在自己所热爱的事业上有所作为，为人类作出贡献。”李鑫说。
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